Nata a New York comincia a recitare giovanissima nel film Bersaglio di notte di Arthur Penn in cui interpreta abilmente il personaggio di una ragazzina perversa. Inizia per lei una carriera che alterna ruoli secondari a personaggi che lasciano il segno. Nel 1984 con Omicidio a luci rosse di Brian De Palma rivela in egual misura talento e sex appeal come anche nel film Qualcosa di travolgente di Jonathan Demme. Ma è con Una donna in carriera di Mike Nichols che la Griffith viene consacrata diva. L’interpretazione della segretaria che soffia il lavoro e l’amante alla perfida capufficio le varrà una nomination all’Oscar. In seguito interpreta numerosi film: Il falò delle vanità diretta ancora una volta da De Palma, Vite sospese di D. Selter, in cui recita accanto a Michael Douglas e Una estranea tra noi di Sidney Lumet dove la Griffith è una dura detective che si trova immischiata in una comunità ebraica a lei totalmente sconosciuta. Nel 1996 lavora con il regista Fernando Trueba nel film Two Much e appare anche nel film noir Scomodi omicidi. Nel 1998 lavora con Woody Allen in Celebrity e gira l’indipendente Another day in Paradise. In Crazy in Alabama, nel 1999, per la regia di Antonio Banderas, la Griffith interpreta una bellezza del profondo Sud che si reca a Hollywood nella speranza di diventare una star.

Melanie esce dall'hotel per una passeggiata a Taormina